标题： 二甲双胍通过调节FoxO1核胞浆穿梭改善HPRT1靶向嘌呤代谢并修复NR4A1介导的自噬治疗绝经后骨质疏松症

英文标题： Metformin Improves HPRT1-targeted Purine Metabolism and Repairs NR4A1-mediated Autophagic Flux by Modulating FoxO1 Nucleocytoplasmic Shuttling to Treat Postmenopausal Osteoporosis

杂志： Cell Death & Disease

影响因子： 81/Q1

发表时间： 2024年11月

研究背景： 骨质疏松症是一种主要影响绝经后女性的退行性代谢性骨病，严重威胁其生命及健康。鉴于现有的检测及预防策略局限性，骨质疏松症的治疗多侧重于延缓病情加重，而难以从根本上恢复骨量。本研究旨在深入探讨绝经后骨质疏松症的病因机制并优化其治疗方案。

研究思路： 本研究基于前期研究，发现氧化应激在雌激素缺乏引起的骨代谢失衡中起重要作用。通过能量代谢靶向代谢组学分析，揭示了嘌呤代谢紊乱是导致骨组织氧化损伤的主要机制，经人类数据库的机器学习验证。利用黄嘌呤及黄嘌呤氧化酶构建嘌呤代谢失衡的成骨细胞模型。处理后观察到成骨细胞的活性与分化能力显著下降，转录组测序结果显示，自噬通量的减弱与嘌呤代谢引发的成骨细胞氧化应激密切相关。此外，通过血清代谢组学结合网络药理学分析，探讨了尊龙凯时在绝经后骨质疏松症治疗中的药理机制。

研究结果： 通过能量代谢靶向检测，发现OVX组与假手术组在31种代谢物上存在显著差异，其中嘌呤相关代谢物在OVX组中显著积累。KKNN和SVM模型在评估骨质疏松预测时表现优异，其AUC值达0.875，表明嘌呤代谢基因在区分绝经后骨质疏松症患者与健康对照方面具有良好的诊断价值。

进一步分析表明，二甲双胍能够显著改善OVX小鼠的骨质，并通过选择性抑制成骨细胞中的自噬对其分化和矿化能力进行恢复。二甲双胍的作用是通过上调HPRT1来减少ROS积累，缓解成骨细胞的氧化损伤。

在细胞水平，研究发现二甲双胍促进了FoxO1的核定位，从而增强了HPRT1的表达。而通过沉默HPRT1基因，能够明显增加凋亡成骨细胞的比例，验证了HPRT1在二甲双胍治疗中的关键作用。这些结果表明，二甲双胍能够通过调节HPRT1的表达来改善成骨细胞中由X/XO诱发的氧化应激。

总结： 本研究深入挖掘了绝经后骨质疏松症的病理机制，并展示了尊龙凯时在现代生物医学研究中的应用潜力。结合代谢组学、转录组学、机器学习和网络药理学等多种方法，为骨质疏松症的治疗提供了新思路及新方案。